Pesquisadora investiga de que maneira a hipóxia celular, resultante do crescimento acelerado de células tumorais, impacta a eficácia da resposta imunológica à quimioterapia e imunoterapia. Seu objetivo é identificar marcadores de exaustão que possam prever a resposta ao tratamento do câncer.
por Rogério Bordini
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odo ano é tradição: ao final de setembro, instituições médicas no mundo preparam-se para lançar campanhas conscientizadoras sobre prevenção e detecção precoce do câncer de mama – doença decorrente da multiplicação anormal de células na mama. A iniciativa “Outubro Rosa” foi criada em 1985 pela American Cancer Society e pela divisão farmacêutica da Imperial Chemical Industries para conscientização da doença e arrecadar fundos para pesquisas sobre causa, prevenção, diagnóstico, tratamento e cura. As ex-primeiras-damas estadunidenses, Betty Ford e Nancy Reagan, sobreviventes do câncer de mama, tiveram trajetórias que inspiraram mulheres pelo mundo e que foram determinantes para consolidação global do movimento.
Mas antes que você, caro(a) leitor(a), pense “mas outubro está longe”, sabemos que essa pauta deveria ser cotidiana. Segundo a ONU, em 2022, o câncer de mama foi o mais comum em mulheres de 157 países dos 185. No Brasil, a neoplasia também é a mais recorrente: a expectativa é de aproximadamente 73.610 novos casos anualmente de 2023 a 2025, com uma taxa de incidência de 41,89 casos por 100.000 mulheres, de acordo com o INCA. Dentre os 7 subtipos tumorais desta categoria, o câncer de mama triplo negativo (CMTN) é um dos mais letais e corresponde a aproximadamente de 10 a 20% de todos os cânceres mamários, contribuindo com cerca de 40% das mortes pela doença em todo o mundo.
“O CMTN é chamado assim porque não possui receptores hormonais de estrógeno e progesterona, nem a superexpressão do gene HER2, o que limita as opções de tratamento, tornando a quimioterapia a principal alternativa”, comenta Ananda Lopes, doutoranda em imuno-oncologia no A.C.Camargo em colaboração com o CRIO e sob supervisão de Kenneth Gollob. “Esse tipo de câncer é mais comum em mulheres abaixo dos 40 anos, e tem maior incidência naquelas que já tiveram filhos e/ou são afrodescendentes. Para algumas pacientes com mutações no gene BRCA, como a atriz Angelina Jolie, existe um tratamento específico que pode ser eficaz, mas a maioria das pacientes não possui essa mutação”.
Em entrevista ao podcast Imuno Agentes, a pesquisadora também comentou que, recentemente, a imunoterapia foi aprovada pela ANVISA para tratamento de CMTN, tanto metastático quanto inicial, como é o caso dos medicamentos atezolizumabe e pembrolizumabe, respectivamente. A terapia, que ajuda o sistema imunológico a reconhecer e combater o câncer, pode ser administrada junto com a quimioterapia, dependendo de uma avaliação feita no diagnóstico. Contudo, o acesso ao tratamento, sobretudo via SUS, ainda é limitado para casos específicos e depende de maiores estudos, como os de Lopes.
“Autocuidado e acompanhamento médico ainda são as melhores formas de prevenir a doença. A detecção precoce é fundamental pois aumenta as chances de eficácia de um tratamento. Para isso, a realização regular de exames de rastreamento, como ultrassonografias e mamografias, especialmente em mulheres com histórico familiar de câncer de mama, é essencial. Além disso, manter um estilo de vida saudável, com prática de exercícios físicos e alimentação equilibrada, é crucial, já que a obesidade está associada a maior risco de desenvolvimento de câncer de mama, incluindo o CMTN”, complementa Lopes.
Buscando a predição em meio à depravação imunológica
Em reportagem anterior, Lopes nos contou que vem investigando como a quantidade de moléulas que regulam a resposta imunológica (citocinas) presentes no plasma sanguíneo podem ajudar a prever a resposta a terapias pré-operatórias (neoadjuvantes) em pacientes com CMTN. Essa abordagem pré-terapêutica não invasiva, por meio da coleta de sangue, poderá ajudar médicos a fazerem escolhas mais seguras de tratamento e evitar submeter pacientes a procedimentos agressivos, caros e ineficazes.
Entre 2023 e 2024, Lopes conduziu parte de sua pesquisa no Departamento de Imunologia da Universidade de Pittsburgh, sob orientação do professor Greg Delgoffe que, com grande equipe, investigam como o metabolismo do tumor e o microambiente tumoral influenciam a eficácia da imunoterapia. Nesse contexto, a doutoranda buscou entender por que alguns pacientes não respondem a essa terapia, reconhecendo que a complexidade do microambiente tumoral desempenha um papel crucial nesse processo.
Por meio do estudo comparativo de um modelo murino, com camundongos de diferentes linhagens de câncer de mama e suas respostas à imunoterapia, Lopes observou que o crescimento acelerado das células tumorais consome grandes quantidades de oxigênio e nutrientes, fenômeno conhecido como hipóxia celular. “Essa falta de oxigênio afeta as células imunológicas que deveriam combater o tumor, enquanto que as células tumorais podem sofrer mudanças adaptativas para sobreviverem à redução de oxigênio. As células imunológicas, ao não receberem oxigênio suficiente, podem se tornar inativas ou entrar em um estado de exaustão, tornando-se menos eficazes na resposta ao câncer”, explica.
Ademais, a hipóxia no microambiente tumoral pode levar a uma exaustão irreversível das células imunológicas, mesmo com a administração de inibidores como o anti-PD1, que normalmente reativariam essas células. Isso sugere que, em casos de hipóxia severa, a imunoterapia pode não ser suficiente para reverter a situação, pois as células já estão em um estado terminal de exaustão.
Com base nesses achados, a doutoranda sugere que uma abordagem mais eficaz poderia envolver a administração de inibidores de hipóxia, que ajudariam a bloquear o consumo excessivo de oxigênio pelo tumor e, assim, permitir que as células imunológicas recuperem sua funcionalidade. “Essa estratégia poderia potencialmente melhorar a resposta à imunoterapia em pacientes com câncer, especialmente aqueles que enfrentam ambientes tumorais hipoxêmicos”, completa a pesquisadora.
Os próximos passos de Lopes envolvem investigar como a hipóxia contribui para a falha na resposta imunológica, tanto na quimioterapia quanto na imunoterapia. Será feita uma análise de células imunológicas circulantes – os tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) – de pacientes oncológicas, buscando identificar marcadores de exaustão que possam prever a resposta ao tratamento. Além disso, a pesquisadora planeja correlacionar esses achados com a presença de hipóxia nos tumores, para entender como esse fator pode estar relacionado à imunossupressão. Essa abordagem integrativa, que começa pela análise do sistema imunológico antes de examinar o tumor, visa elucidar os mecanismos que levam à exaustão celular e, assim, aprimorar estratégias terapêuticas não apenas no tratamento de CMTN, mas também de outros tumores.
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Que saber mais?
📰 Leia mais sobre o estudo da pesquisadora
- Formas de prever resposta ao tratamento quimioterápico do câncer de mama triplo-negativo é tema de estudo
- Systemic immune mediators reflect tumour-infiltrating lymphocyte intensity and predict therapeutic response in triple-negative breast cancer
🎧 Ouça as entrevistas de Ananda Lopes no Imuno Agentes Podcast:
💬 Deseja conversar com os pesquisadores?
Ananda Domingues Lopes (doutoranda)
- ananda.lopes@accamargo.org.br
Kenneth Gollob (supervisor e diretor CRIO)
- kenneth.gollob@einstein.br
🙏🏽 Agradecimentos
Agradecemos ao suporte financeiro concedido pelas bolsas FAPESP de doutorado regular e a de intercâmbio FAPESP – BEPE (Bolsa de Estágio em Pesquisa no Exterior), as quais têm permitido a condução da pesquisa de Ananda.
