Lung cancer in never smokers: Tumor immunology and challenges for immunotherapy

Frontiers in Immunology - Cancer Immunity and Immunotherapy

O câncer de pulmão é o segundo tipo de câncer mais comum no mundo e também o que mais causa mortes. Embora esteja frequentemente associado ao tabagismo, entre 10% e 25% dos casos acontecem em pessoas que nunca fumaram. Esse tipo de câncer, chamado de câncer de pulmão em não fumantes, parece estar aumentando nos últimos anos, mas ainda não se sabe exatamente por quê. Se fosse considerado separadamente, ele já seria a sétima principal causa de morte por câncer no mundo.

Esse tipo de tumor é mais frequente em mulheres e em pessoas mais jovens. Em geral, os pacientes têm um prognóstico melhor porque esses tumores costumam apresentar alterações genéticas específicas que podem ser tratadas com terapias-alvo, medicamentos desenvolvidos para agir diretamente nessas alterações.

Por outro lado, esses tumores costumam responder mal à imunoterapia com inibidores de checkpoint imunológico, um tratamento que estimula o sistema imunológico a atacar o câncer. Existem várias hipóteses para explicar essa baixa resposta. Entre elas estão o fato de esses tumores terem menos mutações — o que dificulta o reconhecimento pelo sistema imunológico —, a produção de substâncias que “desligam” a resposta imune e alterações no ambiente ao redor do tumor que impedem a ação eficiente das células de defesa.

Além disso, há preocupação com o uso da imunoterapia como primeiro tratamento nesses pacientes, porque alguns estudos relataram efeitos colaterais graves quando medicamentos-alvo são usados depois da imunoterapia.

Compreender melhor como o sistema imunológico reage a esses tumores é essencial para desenvolver tratamentos mais eficazes e seguros no futuro.

Abstract:
Lung cancer is the second most common and the most lethal malignancy worldwide. It is estimated that lung cancer in never smokers (LCINS) accounts for 10-25% of cases, and its incidence is increasing according to recent data, although the reasons remain unclear. If considered alone, LCINS is the 7th most common cause of cancer death. These tumors occur more commonly in younger patients and females. LCINS tend to have a better prognosis, possibly due to a higher chance of bearing an actionable driver mutation, making them amenable to targeted therapy. Notwithstanding, these tumors respond poorly to immune checkpoint inhibitors (ICI). There are several putative explanations for the poor response to immunotherapy: low immunogenicity due to low tumor mutation burden and hence low MANA (mutation-associated neo-antigen) load, constitutive PD-L1 expression in response to driver mutated protein signaling, high expression of immunosuppressive factors by tumors cells (like CD39 and TGF-beta), non-permissive immune TME (tumor microenvironment), abnormal metabolism of amino acids and glucose, and impaired TLS (Tertiary Lymphoid Structures) organization. Finally, there is an increasing concern of offering ICI as first line therapy to these patients owing to several reports of severe toxicity when TKIs (tyrosine kinase inhibitors) are administered sequentially after ICI. Understanding the biology behind the immune response against these tumors is crucial to the development of better therapeutic strategies.