O câncer de pulmão é o tipo mais diagnosticado no mundo, e também o mais letal: foram cerca de 2,5 milhões de novos casos e 1,8 milhão de mortes anuais segundo as estimativas globais mais recentes da Agência Internacional de Pesquisa em Câncer (IARC/OMS). Nesse contexto, um estudo publicado na revista “iScience” identificou biomarcadores no sangue capazes de prever quais pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC, ou NSCLC, da sigla em inglês) têm maior chance de responder à imunoterapia. 

Pesquisadores do Centro de Pesquisa em Imuno-oncologia (CRIO) do Einstein Hospital Israelita, em São Paulo, traçaram o perfil imunológico de 33 pacientes com NSCLC — o tipo mais comum da doença —  em estágio avançado, antes do início do tratamento. As análises de sangue periférico integradas a dados públicos de tumores mostraram que diferenças no estado funcional das células imunes são detectáveis ainda na corrente sanguínea, e podem antecipar qual será a resposta à terapia. 

A equipe de pesquisadores, liderada pelo cientista molecular Kenneth Gollob, observou que os pacientes que respondem ao tratamento com imunoterapia anti-PD-1 (como o pembrolizumabe) exibem um perfil imunológico diferente dos que não se beneficiam do tratamento. Além disso, as diferenças no estado funcional das células imunes observadas no sangue refletem características do ambiente tumoral.  

Ativação ou supressão do sistema imunológico no combate ao câncer 

Esses perfis refletem dois estados distintos do sistema imunológico. Nos pacientes que respondem à imunoterapia, predominam células T com perfil citotóxico — ou seja, já preparadas para atacar o tumor. Esse comportamento é sustentado pela ativação de genes como NKG7 e GNLY, associados à destruição de células tumorais, além de moléculas do sistema Antígeno Leucocitário Humano (HLA), que indicam alta ativação imunológica. 

Já nos não respondedores, o que se observa é um perfil imunossupressor, com redução de genes ligados à ativação imune e aumento de sinais associados à progressão tumoral e à divisão celular, como IL7R e PRIM1. 

Para confirmar essa diferença, os pesquisadores analisaram a atividade genética das células individuais por meio de uma técnica avançada chamada Sequenciamento de RNA de Célula Única (scRNAseq), e compararam os resultados com dados de biópsias tumorais. A análise reforçou que as células do sangue expressam os mesmos programas genéticos observados no tumor, indicando que o sangue reflete, de forma fiel, o ambiente tumoral.  

Como as abordagens do estudo envolvem a análise simultânea de milhares de genes e células, foi necessário recorrer a ferramentas de inteligência artificial para identificar padrões e prever a resposta ao tratamento. 

Inteligência artificial ajudou a prever resposta ao tratamento 

Por meio de um modelo de machine learning do tipo Random Forest —, os pesquisadores demonstraram que os perfis imunológicos podem ser definidos pela combinação de biomarcadores e frequências específicas de linfócitos T. Tais associações tiveram alto poder preditivo, permitindo antecipar a resposta ao tratamento com cerca de 90% de precisão. 

Como esses perfis podem ser detectados antes do início da terapia, eles podem complementar a avaliação clínica de forma menos invasiva e ajudar a orientar decisões terapêuticas. Ao antecipar a resposta ao tratamento, essa abordagem pode evitar a exposição de pacientes a terapias pouco eficazes e contribuir para um uso mais eficiente dos recursos de saúde.  “Isso é especialmente relevante no sistema de saúde brasileiro, onde o acesso à imunoterapia pode ser limitado”, acrescenta Gollob. 

Apesar dos resultados promissores, os autores ressaltam que a pesquisa foi realizada em um único centro, com um número relativamente pequeno de pacientes, e que os biomarcadores ainda precisam ser validados em estudos maiores e independentes. Além disso, a comparação entre sangue e tumor não foi feita de forma pareada, e sim utilizando dados de coortes distintas. 

Uma chance terapêutica para quem não se beneficia do tratamento padrão para o câncer de pulmão 

À despeito dos avanços da ciência, entre 50% e 60% dos pacientes com câncer de pulmão avançado do tipo NSCLC ainda não respondem ao tratamento padrão (anti-PD-1 e quimioterapia). Ao investigar por que isso acontece, o estudo revelou que esses pacientes possuem níveis elevados do receptor CTLA-4, que atua como inibidor da ação do sistema imune. 

A boa notícia é que, in vitro, o bloqueio duplo de CTLA-4 e PD-1 foi capaz de reativar com sucesso um perfil de células T, nos casos de falha, que poderia ter atividades antitumorais. “Esses achados sugerem que o CTLA-4 pode ter um papel central para melhorar a eficácia da imunoterapia também no NSCLC”, explica Amanda B. Figueiredo, primeira autora da pesquisa, ao esclarecer que o CTLA-4 é um alvo já conhecido para alguns outros tipos tumorais, como o melanoma. 

Em linhas gerais, os achados reforçam a ideia de que o futuro da oncologia passa pela personalização do tratamento, guiada pelas particularidades do sistema imune de cada paciente.